深度解读丨一文认识PKU

1934 年由挪威科学家Folling 首次发现，并将其命名为“苯丙酮尿性智力发育不全”。苯丙酮酸随尿液排出形成苯丙酮尿，由此该病被称为苯丙酮尿症。

Ivar Asbjørn Følling（1888 –1973），挪威医生、生物化学家

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种造成苯丙氨酸（phenylalanine）在体内积累的罕见遗传病。该病是由基因缺陷引起，这种基因有助于产生分解苯丙氨酸所需的酶。PKU 患者血液中高浓度苯丙氨酸会对其中枢神经系统造成不可逆损伤，使患者产生智力低下、自闭症、癫痫、运动障碍等临床症状。

由于体内缺乏处理苯丙氨酸代谢所必需的酶，如果PKU患者食用含有蛋白质或人工甜味剂“阿斯巴甜”（aspartame）的食物，苯丙氨酸就会大量危险积累，最终导致严重的健康问题。PKU患者（包括婴儿、儿童和成人）都需要终生遵循限制苯丙氨酸的饮食。苯丙氨酸主要存在于含有蛋白质的食物中。­­­­国际上不同国家PKU 的发病率会有所不同，一般在1/100,000 - 1/10,000之间。

图片来源：NIH

PKU是由基因缺陷（基因突变）引起的，可能表现为轻度、中度或重度。这种缺陷基因会导致苯丙氨酸( phenylalanine，Phe) 不能按正常的代谢途径转化为酪氨酸，在体内蓄积而致病。

如果PKU患者食用富含蛋白质的食物，比如牛奶、奶酪、坚果、肉类，甚至是面包和意面之类的谷物，或是摄入人造甜味剂“阿斯巴甜”，都有可能造成苯丙氨酸的大量积累的危险，从而损伤大脑神经细胞等。

苯丙酮尿症，常染色体隐性遗传模式

只有父母双方都携带缺陷基因并传递给孩子时，孩子才会遗传到PKU。这种遗传模式被称为常染色体隐性遗传。如果父母一方为携带者，即携带导致PKU的缺陷基因但并不患病，那么孩子没有遗传患病的风险，但可能同样是携带者。

大多数情况下，PKU患儿的父母双方均为缺陷基因携带者，只是并不知情。导致PKU的基因缺陷在不同的种族群体间存在差异，在非裔美国人中较为少见。PKU新生儿最初没有任何症状。但是，如果不进行治疗，婴儿通常会在数月内出现相应体征。

PKU女性患者怀孕后则面临“母性PKU”（maternal PKU）的风险，如果患者孕前和孕中未遵循特殊PKU饮食方式，其血液苯丙氨酸水平将会升高，影响胎儿宫内发育或可能导致流产等。即使患者罹患的是较轻微的PKU，如果不遵循PKU饮食方式，也可能将胎儿置于危险之中。

高苯丙氨酸母亲所生的婴儿通常不会遗传PKU，但母体怀孕期间血液中高水平的苯丙氨酸可能会对胎儿造成严重的不良影响。新生儿并发症可能包括：低出生体重、发育迟缓、异常面容、小头畸形、心脏缺陷和其他心脏问题、智力障碍、行为问题等。

如果你患有PKU并且在备孕期间：

如果你患有PKU或者有家族病史，医生可能建议你在怀孕或分娩前进行筛查。血液检查可以确定你是否为PKU携带者。

苯丙氨酸的安全摄入量因人而异，而且随时间变化。通常来说，仅摄入正常生长和机体发育所必需的苯丙氨酸量是最为理想的。医生可通过以下方式确定安全摄入量：

专业营养师能够帮助了解PKU饮食，必要时对饮食做出调整，并提供管理PKU饮食挑战的建议。

 —— 应该限制或避免的食物

PKU患者可以安全摄入的苯丙氨酸量非常低，因此限制或避免食用所有高蛋白食物显得尤为重要，例如：牛奶、鸡蛋、奶酪、坚果、大豆、豆类、鸡肉、牛肉、猪肉、鱼。土豆、谷物和其它含有蛋白质的蔬菜也可能需要限制摄入。

儿童和成人都需要避免某些其他食物和饮料，包括许多含有“阿斯巴甜”的无糖汽水和其他饮料。“阿斯巴甜”是一种由苯丙氨酸制成的人工甜味剂。

有些药物可能含有“阿斯巴甜”，有些维生素或其它补充剂也可能含有氨基酸或脱脂奶粉。应该向你的医师咨询非处方药或处方药的具体成分。

—— PKU患者配方

因为饮食限制，PKU患者需要通过一种特殊的营养补充剂来获得必需的营养。这种不含苯丙氨酸的配方能够以安全方式为患者提供蛋白质和其他必需营养素。

医生或营养师可以帮助你找到正确的配方类型，如婴幼儿配方、大龄儿童和成人配方、中性氨基酸疗法等。

—— PKU相关药物信息等

美国食品与药物管理局（FDA）已经批准沙丙蝶呤（sapropterin，Kuvan）用于治疗PKU。其作用机制是增加机体对苯丙氨酸的耐受性。该药和PKU饮食联合使用，但是它并不适用于每一位患者。

目前也有其他一些PKU治疗方案的开发试验，如GMP、SYNB1618和PEG-PAL等。

糖巨肽(glycomacropeptides，GMP) 疗法，GMP是来自源于干酪乳清的天然蛋白质，其苯丙氨酸含量低，但富含缬氨酸、异亮氨酸和苏氨酸等人体必需氨基酸，也可作为患者低苯丙氨酸食物的来源，目前已用于PKU 的治疗。GMP饮食疗法可与其他疗法联合使用，用于治疗PKU 患者尤其是需严格控制苯丙氨酸摄入的患者。然而该疗法具有免疫性不明确且缺乏长期食用的临床安全性数据等缺点，该方法用于PKU 的治疗仍需进一步观测。

在前不久，Synlogic公司宣布SYNB1618获得美国食品与药物管理局（FDA）治疗苯丙酮尿症（PKU）的快速通道地位。Synlogic公司表示，该药已于进入临床开发阶段。

Homology Medicines 

在5月18日Homology Medicines公司公布了HMI-102项目的新数据，这是一项针对苯丙酮尿症(PKU)的基因治疗，在新数据报告中展示了它具有的治疗潜力，旨在恢复PKU的正常代谢途径，该公司计划在成人PKU患者中启动1/2临床试验。HMI-102被美国食品和药物管理局（FAD）授予孤儿药资格。

Retrophin官网

而在今年年初，Retrophin公司宣布一项与Censa Pharmaceuticals公司的合作协议，以评估CNSA-001治疗苯丙酮尿症(PKU)，根据协议条款，Retrophin需向Censa支付1000万美元的预付款，并将为PKU的CNSA-001发展提供资金，Censa负责开发。

2018年5月24日PDA批准了Palynziq（pegvaliase-pqpz）用于治疗苯丙酮尿症（PKU）成人患者。Palynziq是一种新型酶疗法，适用于当前治疗无法控制其血液Phe浓度的成人PKU患者。

关于新生儿疾病筛查

我国PKU等新生儿疾病筛查始于上世纪80年代初，，使新生儿疾病筛查更趋于规范化（此后多次修编）。，项目利用中央财政专项补助经费，为新生儿开展两种遗传代谢病（苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症）筛查及新生儿听力筛查。

截至2016年底，全国共建成240家新生儿疾病筛查中心，覆盖全国31个省（区、市）。同时针对贫困地区，不仅免费提供筛查，还“对确诊为苯丙酮尿症的儿童纳入新农合重大疾病医疗保障给予康复救助等。”

北京、上海、山东、浙江等省、市筛查率可达95%以上，相对而言在一些小城市，尤其是农村地区发展要缓慢些。

关于PKU的医保问题

2013年，在全面推开儿童白血病、先心病等20个病种的新农合重大疾病保障工作的基础上，将儿童苯丙酮尿症和尿道下裂两个病种纳入大病保障范围。然而由于经济条件等影响，各省市试点推进程度有所差别。

对于PKU相关的医保问题等，国家是支持、鼓励各地区根据自身的筹资、经济水平等进行探索、实施，目前在全国许多省（市）都有针对PKU的相关医保或保障政策等，如四川、甘肃、黑龙江、山东、宁夏、上海、浙江、内蒙古、河北、陕西、山西、湖北等。（据各省（市）政府网站）

如浙江省2016年1月开始实施的《关于加强罕见病医疗保障工作的通知》中，纳入浙江省罕见病医疗保障范围的首批病种是戈谢病、肌萎缩侧索硬化症、苯丙酮尿症。而2017年陕西省卫计委发布，6月1日起， 18周岁以下儿童苯丙酮尿症（含四氢生物蝶呤缺乏症）患者的治疗性食品、药品及门诊检查费用纳入城乡居民医疗保险范围，报销比例70%，最高限额2万元/年。确定全省12家定点救治医疗机构。

广东深圳也在2017年9月发布了《深圳市苯丙酮尿症（PKU）患者特殊食品医疗保障项目实施方案》，该市0-18岁的PKU患者，根据每个孩子的年龄、病情、食量不同，财政预计每年为每人提供5000-20000元的保障。

今年2月，，达能旗下纽贝瑞（Periflex）“特殊医学用途婴儿配方粉苯丙酮尿症配方”通过注册，有效期到2023年2月。

但在昂贵的食疗等费用面前，PKU患者群体仍面临着重重困境。据早先的相关报道，“日本规定PKU患者20岁前政府全部负担，20岁以后，政府负担70%的治疗和特食费用。在一些发达国家，慈善组织还会帮助PKU患儿及家庭进行心理辅导，缓解精神压力。”